近期，复旦大学余宏杰课题组在新冠肺炎疫苗安全性研究领域取得进展，研究成果以“Evaluation of the safety profile of COVID-19 vaccines: a rapid review”为题，于2021年7月28日在线发表在BMC Medicine（论文链接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-021-02059-5）。
疫苗接种是应对新冠肺炎大流行的长效措施。截至2021年5月11日，全球已有10种类型共102个候选疫苗进入临床试验阶段，其中15个疫苗已获批附条件上市或紧急使用。疫苗类型分为传统技术路线如灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗等，以及新技术路线如RNA疫苗、DNA疫苗。余宏杰课题组前期的研究已阐明全球各地理区域在不同新冠疫苗接种目标下的各类优先接种人群及其规模（Wang W et al, BMJ 2020），并进一步提出了中国新冠疫苗接种策略（Yang J et al, BMC Med 2021）。由于此前还未有针对冠状病毒的疫苗被批准用于人体，前所未有的研发速度以及接种后有限的随访时间等因素也引发了公众对于新冠疫苗，尤其是新技术路线疫苗安全性的担忧。随着各国逐渐启动新冠疫苗的大规模接种，越来越多的疫苗接种后不良反应（AEFI）和不良事件被报告。因此，对临床试验中主动监测和上市后主动/被动监测的疫苗安全性数据进行分析、总结，对于提高公众对疫苗的信心，扩大疫苗覆盖率至关重要。
为此，余宏杰课题组采用快速文献综述和荟萃分析的方法，评估了进入临床试验阶段新冠疫苗在一般人群中的安全性，探究了接种不同疫苗后不良反应发生率的异质性的原因。同时，还全面地检索了各国新冠疫苗不良反应被动监测数据，总结了上市后大规模接种中各疫苗的不良反应的发生情况。本研究最终纳入了43篇临床试验研究的中期结果报告，包括10份世卫组织（WHO）、美国食品和药物管理局（FDA）和英国医药保健品管理局（MHRA）发布的报告）；20篇上市后大规模被动监测研究、3份欧洲药品管理局（EMA）发布的上市后监测报告、11篇上市后观察性研究和来自26个国家被动监测数据，对6种类型共19个疫苗的安全性进行了评估。
研究结果表明，不同类型疫苗的局部和全身反应发生率存在显著差异，灭活疫苗（23.7%，21.0%）、重组蛋白亚单位疫苗（33.0%，22.3%）和DNA疫苗（39.5%，29.3%）的局部和全身不良反应率显著低于RNA疫苗（89.4%，83.3%）、非复制性病毒载体疫苗（55.9%，66.3%）和病毒颗粒样疫苗（100.0%，78.9%）。在所有疫苗中，注射部位疼痛是最常见的局部反应，疲劳和头痛则是最常见的全身反应。与对照组相比，蛋白质亚单位疫苗发生局部不良反应的风险最高（RR 4.5，95% Cl 3.4-5.9），RNA疫苗发生需就医的不良反应的风险较高（RR 1.7，95% Cl 1.3-2.2）。疫苗相关严重不良反应的发生率很低（<0.1%），且疫苗组和安慰剂组间无显著差异。对于特别关注的不良事件（AESI），RNA疫苗观察到了过敏症和淋巴结病的潜在风险；在36,805名RNA疫苗接种者中，共发现了7例贝尔麻痹症。不同疫苗安全性间的异质性主要因疫苗类型及受试者年龄的差异所致。BNT162b2, mRNA-1273, ChAdOx1-nCoV, Ad26.COV2.S和CoronaVac在老年人中的安全性相对较好，局部和全身反应的频率和强度随着年龄的增长而降低。
上市后的观察性研究中，最常见的不良反应为局部注射疼痛、疲劳和头痛，与临床试验的结果一致。不良反应在女性和有SARS-CoV-2感染史的受试者中更为常见，其发生率随着年龄的增长而降低。部分研究报告了与新冠疫苗接种相关的安全性信号，包括过敏反应、脑静脉窦血栓形成（CVST）、血小板减少、心肌炎和心包炎等，但其与疫苗接种的相关性亟待进一步研究。
26个国家报告了新冠疫苗的全国被动监测数据（主要是BNT162b2, mRNA-1273, ChAdOx1 nCoV-19）。不同疫苗的常见不良反应和严重不良反应的报告率在国家间有较大的异质性，但都低于临床试验中报告的不良反应发生率。以过敏症为例，各国报告两款核酸疫苗（BNT162b2、mRNA-1273）的发生率为2.5-15.8/百万剂次，国药灭活疫苗的报告率为0.8/百万剂次，强生疫苗的报告率小于0.5/百万剂次。在上市后安全性监测中发现了一些导致严重后果的罕见不良事件。由于大规模疫苗接种可以有效减轻新冠肺炎的疾病负担，因此罕见的副作用不应影响疫苗的接种工作，但需进行彻底的风险/效益分析。缺少对安全信号的调查、缺乏用于主动监测的流行病学工具、国家监管机构及国家间缺乏信息共享，仍然是大多数国家面临的重大挑战。大规模疫苗接种中出现的安全问题可能对全球疫苗供应和已经脆弱的疫苗接种信心产生有害影响，但目前疫苗的好处仍大于风险。政府机构和疫苗研发人员应继续采取行动，鼓励接种疫苗，减少公众的疫苗接种犹豫。
此外，少数研究还探讨了新冠疫苗在特殊人群中（如HIV阳性人群、免疫抑制患者、孕妇等）的安全性，目前尚未发现严重不良事件的证据，仍有必要进一步评估这些特定人群的风险/效益状况。
疫苗免疫策略应基于安全性、有效性、病毒流行强度、个体感染风险和疫苗供应等因素进行综合评估，以确定每种疫苗的收益风险比。现有证据表明新冠疫苗具有可接受的短期安全性。应鼓励开展更多的研究和长期的基于人群水平的监测，包括建立主动疫苗安全监测系统、加强对早期新冠疫苗接种者的被动监测、建立标准化报告留存和药物警戒机制等。在监测过程中，应调查所有可疑不良反应报告，快速评估安全信号，以及时采取适当的风险最小化措施，更新疫苗接种的效益/风险比。
复旦大学公卫学院2020级博士吴谦惠为第一作者，复旦大学公卫学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院和复旦大学附属华山医院感染病科双聘PI余宏杰为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委国家杰出青年科学基金（81525023）与英国国立健康研究所（No. 16/137/109）等项目的资助。