余宏杰课题组在柯萨奇病毒A16型母传抗体及其自然感染的血清流行病学研究领域取得进展

近期，复旦大学余宏杰课题组在柯萨奇病毒A16型（CVA16）母传抗体及其自然感染的血清流行病学研究领域取得进展，研究结果以“The transfer of maternal antibodies and dynamics of maternal and natural infection‑induced antibodies against coxsackievirus A16 in Chinese children 0–13 years of age: a longitudinal cohort study”为题，于11月9日在线发表在BMC Medicine（论文链接：https://rdcu.be/cZmfv）。

手足口病（HFMD）是儿童常见传染性疾病，广泛流行于亚太地区，尤其是中国。HFMD主要由多种A组肠道病毒血清型感染所致，如EV-A71和CVA16。由CVA16引起的HFMD暴发占我国2011-2018年总暴发数的58.6%。尽管CVA16引起的HFMD症状一般较轻，但其引起HFMD重症或死亡的报道在美国、法国、日本、中国逐渐增多，受到国内外广泛关注。然而，目前尚无针对肠道病毒特异抗病毒药物，仅有三款EV-A71单价灭活疫苗在我国上市。CVA16相关疫苗正在研发中。CVA16疫苗的目标接种人群、最佳接种年龄、能否通过免疫母亲间接保护儿童等关键科学问题尚不清楚。

为此，余宏杰课题组联合湖南省疾控中心，在湖南省安化县开展了母婴配对队列及1-9岁儿童队列的血清流行病学及随访研究。结果表明，母亲和新生儿出生时CVA16中和抗体水平呈正相关（图1 A），二者的抗体几何平均滴度（GMT）和血清学阳性率相近；母亲抗体平均传输比为0.88（95% CI 0.80-0.96），即新生儿脐带血CVA16中和抗体滴度平均为母亲的0.88倍。尽管传输效率随母亲体内抗体升高有降低趋势，但新生儿依然可有效获得中和抗体（图1C）。多因素分析表明，新生儿出生时抗体滴度值及抗体阳性状态与母亲抗体水平高度相关。母亲抗体每升高2倍，新生儿抗体水平相应升高69.1%；获得阳性抗体的概率升高17.7倍。

图1. 母亲和新生儿CVA16中和抗体水平。

A：抗体滴度相关性；B：新生儿阳性率变化；C：母传抗体传输效率变化。

新生儿获得的母传抗体随年龄增长而迅速衰减，后因自然感染，GMT和阳性率均逐步升高（图2 A, B）。新生儿CVA16母传抗体在1.5月龄时衰减到阳性阈值（8）以下，于6.8月龄降至最低（图2C）。新生儿出生时血清阳性率为42%，于5.8月龄降至最低，而后因自然感染快速升高，5岁时达到60%，在13岁时缓慢上升至80%（图2D）。此外，将新生儿按照母亲抗体滴度水平分为高滴度组、中滴度组和阴性组，结果显示不同组新生儿前六个月的抗体水平动态变化显著不同，1.5岁后趋势相近。母亲抗体滴度越高，新生儿抗体衰减到阳性阈值及降低到谷底的年龄越晚；相反，母亲抗体滴度越低，尤其是阴性组，由于更早出现自然感染，新生儿抗体升高的年龄更早。

图2. CVA16中和抗体滴度和血清学阳性率动态变化特征。

A：各年龄组GMT；B：各年龄组血清阳性率；C：CVA16抗体动态变化；D：CVA16血清阳性率动态变化。

母传抗体的衰减速率显著高于自然感染所诱导抗体，二者的半衰期分别为2.0月及13.9月。母传抗体平均持续时长为2.8月，每升高2倍，保护时长延续38天。当母亲抗体滴度≥64和>512时，保护时长可以分别延长到6月和12月。

以上结果表明，母亲CVA16中和抗体可通过胎盘有效地传输给胎儿，但新生儿出生后抗体迅速衰减。40%-95%的儿童在6月龄到5岁期间依然对CVA16易感，应当纳入为CVA16疫苗的目标免疫人群。为降低0-5岁儿童（尤其是1岁组儿童）的手足口病发病率，同时为避免母传抗体对疫苗效应的潜在干扰，1.5月龄至1岁期间是CVA16疫苗的最佳免疫时间。未来值得开展针对1.5月龄到5岁儿童进行关于剂量、安全性和保护效力的CVA16相关疫苗临床试验。此外，考虑低龄婴幼儿接种CVA16疫苗的免疫原性和安全性问题，可探索妊娠期或者妊娠前对母亲接种CVA16疫苗的可行性，以通过母传抗体的方式为新生儿提供间接保护。本研究为CVA16疫苗研发提供了详细的基础信息，对预防和控制手足口病尤其是制定CVA16疫苗免疫策略具有重要科学意义。

复旦大学公共卫生学院2020级博士生周嘉欣、博士后周永红、2017级博士生廖巧红和湖南省疾控中心罗垲炜为共同第一作者，复旦大学公共卫生学院余宏杰教授为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委（82130093）、李嘉诚基金会（NO.LG33）等项目的资助。