我院师生在猴痘病毒遗传变异与系统发育研究方面取得进展

2023年7月17日， 国际学术期刊Nature子刊 Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子39.3）在线以Letter形式发表了我院最新的研究成果“Monkeypox virus 2022, gene heterogeneity and protein polymorphism”（ https://www.nature.com/articles/s41392-023-01540-2）。该工作发现2022年5月以来在全球出现的人类猴痘（monkeypox，MPX)）疫情之所以表现出新的传播与流行特征，是因为该病的病原体——猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）在一系列毒力及免疫相关蛋白基因上的异质性及由此引起的表达产物多态性所致。

猴痘的人间流行自发现以来长期局限在非洲地区，始于2022年5月的这次疫情是首次在非洲以外的国家和地区大规模暴发的人间猴痘聚集性疫情。早期研究发现，猴痘病毒可分为引起较轻症状的西非株系（West African clade）及严重症状的中非株系（Congo Basin clade），两个株系在毒力决定及免疫相关蛋白基因上差别明显甚至是有和无的区别。

研究人员详细分析了本次疫情早期643个MPXV全长基因组中的27个与病毒毒力及免疫相关的基因或易变区，发现这些基因或易变区的系统发育树可归入two-branch，two-branch-plus，one-branch及irregular等4种基本类型。在此基因的系统发育关系上归为近缘的若干病毒在彼基因上可能同源性极低；一些从此基因的角度来看应归入西非株系的毒株从彼基因来看则显然应属于中非株系；以及可能存在介于两种株系之间的过度类型毒株。病毒基因组水平上的这种异质性反映出引起本次疫情的猴痘病毒在系统发育上的复杂性。

猴痘病毒B14R（左）及其他基因（右）编码的蛋白质产物氨基酸序列长度多态性

提前出现终止密码子是猴痘病毒失活若干与宿主免疫相关蛋白的常见策略。研究发现，本次流行的MPXV其B14R、D7L、O1L、B5R和T4等基因由于提前出现的终止子而使得它们的蛋白质产物在氨基酸序列长度上表现出多态性。研究还探讨了包括B14R、B19R、C7L、D14L和T4在内的5个毒力决定基因。作为弱毒的西非株系，本次流行的MPXV在其基因组中均不存在D14L基因，但B14R和T4基因可表达有功能的蛋白质产物。古典的西非株系猴痘病毒B14R基因仅编码22~77个氨基酸残基的蛋白质产物，强毒的中非株系可编码长为326或210氨基酸残基的两种功能蛋白，本次流行的MPXV虽仍有极少数表现出古典的西非株系特征，但绝大多数可编码180个氨基酸残基的产物，以卢森堡分离株为代表的部分毒株甚至达到了218个，超过了长为210的中非株系，空间结构建模及配体-受体对接分析显示，长为180个氨基酸残基的B14R为有功能蛋白，其与配体结合的主要分子间作用力氢键及结合自由能甚至优于中非株系的病毒。

中非株系（左）及本次西非株系（右）猴痘病毒B14R蛋白与其配体结合的空间结构

除了提前出现终止密码子，插入长的“AT”重复片段可作为保证毒力蛋白失活的另一机制。T4基因的编码产物有3种长度，本次流行的西非株系MPXV均表达有功能的全长（221个氨基酸）。

MPXV 2022上述的基因异质性与蛋白质长度多态性表明目前的MPX疫情可能比预期的更复杂，进而反映出这些猴痘病毒在变异与进化路径或过程上的复杂性：病毒可能通过持续的低强度流行而积累变异；亦可能在其进化过程上有过多次跨物种传播，并在此过程中获得或丢失与对抗宿主免疫相关的蛋白质基因或其相应的功能。

复旦大学公共卫生学院研究生李艳娇、胡晶晶、同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科的侯静静博士、马来西亚博特拉大学（Universiti Putra Malaysia）医学与健康科学学院的孙众（Sun Zhong）博士为论文的共同第一作者；复旦大学公共卫生学院流行病学教研室王伟炳教授、陆一涵副教授、熊成龙副教授为本文的通讯作者。