张玉彬课题组揭示新型污染物锂的潜在免疫和造血毒性

近期，复旦大学公共卫生学院张玉彬课题组揭示了新型污染物锂的潜在免疫和造血毒性，研究成果以“Lithium impacts the function of hematopoietic stem cells via disturbing the endoplasmic reticulum stress and Hsp90 signaling”为题，发表在中国毒理学会官方期刊Food and Chemical Toxicology上。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691523004830

锂作为临床药物被广泛应用于治疗双相情感障碍等精神类疾病，但是近年来随着锂在新能源汽车和光伏产业的广泛应用，锂已经成为一种潜在的职业危险因素。目前，锂的免疫毒性研究主要聚焦在药物治疗浓度的锂对免疫系统的影响，而缺乏职业性锂暴露对免疫和造血系统影响的研究。

造血干细胞（HSC）是所有免疫细胞的共同祖先，具有自我更新能力和分化生成所有血细胞的能力，其功能障碍可导致成熟免疫细胞数量和功能异常，引起免疫功能紊乱。

该研究利用小鼠模型和人外周血HSC体外染毒模型，探索了锂对HSC的影响及其机制，发现锂暴露能够抑制HSC分裂，增加其淋巴系分化潜能。其机制为锂抑制HSC内质网应激（ER stress），ER stress抑制引起HSC分裂下降，同时引起Hsp90表达升高进而促进HSC向淋巴系分化。

1. 锂引起小鼠HSC数量降低，淋巴细胞及其祖细胞数量增多，髓系细胞及其祖细胞数量下降。

200 ppm LiCl染毒3个月后，小鼠骨髓HSC数量下降，共同淋巴祖细胞（CLP）数量增加，共同髓系祖细胞（CMP）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP）数量下降，小鼠脾脏和外周血中B细胞和T细胞数量增加，单核细胞和中性粒细胞数量下降，提示锂促进淋巴系分化。（图1）

图1. 锂对小鼠造血干细胞、祖细胞和成熟免疫细胞数量的影响

2. 锂增强小鼠HSC淋巴系分化潜能，抑制HSC分裂

在HSC骨髓嵌合模型小鼠中，来源于200 ppm LiCl染毒组小鼠的HSC产生了更多的B细胞、T细胞和白细胞，同时200 ppm LiCl染毒组小鼠的HSC淋巴系分化相关基因hhex表达增加，提示锂引起HSC淋巴系分化潜能增强。同时，200 ppm LiCl染毒组小鼠骨髓HSC分裂下降，提示锂抑制HSC分裂。（图2）

图2. 锂对小鼠HSC分化及分裂的影响

3. 锂抑制小鼠骨髓HSC ER stress信号，增加HSC淋巴系分化潜能，抑制HSC分裂

200 ppm LiCl染毒组小鼠骨髓HSC ER stress降低，体外锂染毒后HSC ER stress降低，提示锂直接作用于HSC抑制ER stress。体外干预ER stress结果提示锂通过抑制ER stress增加HSC淋巴系分化潜能，抑制其分裂。（图3）

图3. 锂对小鼠HSC ER stress的影响及其在HSC分化与分裂中的作用

4. 锂抑制小鼠骨髓HSC ER stress，引起Hsp90表达升高，增加HSC淋巴系分化潜能

200 ppm LiCl染毒组小鼠骨髓HSC Hsp90表达增加，体外实验表明锂通过抑制ER stress增加Hsp90表达。HSC骨髓嵌合模型小鼠结果表明抑制Hsp90信号可抑制HSC淋巴系分化潜能，降低HSC hhex基因表达，提示锂通过增强Hsp90信号促进HSC淋巴系分化。（图4）

图4. 锂对小鼠HSC Hsp90的影响及其在HSC分化中的作用

5. 锂干扰人HSC ER stress- Hsp90信号，抑制HSC分裂，增强HSC淋巴系分化潜能

分离纯化健康志愿者外周血HSC，体外锂染毒增加HSC Hsp90表达，抑制HSC分裂，上调hhex表达。体外干预人HSC ER stress-Hsp90通路，结果提示锂抑制ER stress从而抑制HSC分裂，锂通过抑制ER stress上调Hsp90表达，促进HSC淋巴系分化。（图5）

图5. 锂对人HSC ER stress-Hsp90通路的影响及其在HSC分化与分裂中的作用

研究结论

锂抑制HSC ER stress，引起HSC分裂下降，数量减少；ER stress抑制引起Hsp90表达增加，HSC淋巴系分化潜能增强，最终导致淋巴细胞数量增加而髓系细胞数量下降。（图6）

图6. 锂对HSC影响总结图

该研究揭示了锂对HSC的影响及其潜在机制，为未来制定职业性锂暴露的卫生标准提供了科学参考。

我院21级硕士研究生刘雅琳和19级博士研究生赵一帆为论文共同第一作者，张玉彬副教授为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（82241089，82173546）的支持。